华裔科学家锋的新"基因剪刀"厉害

这项研究为基因编辑

提供一种新的备选方案

是该领域一项重要进步

日前，基因编辑领域备受瞩目的张锋团队在《自然》杂志发文称，在真核生物中首次发现了“基因剪刀”。张锋是美国麻省理工学院和哈佛大学博德研究所的核心成员之一，也是麻省理工学院麦戈文脑研究所的研究员。基因编辑可通过对基因组序列的精确修饰，为疾病治疗提供新的精准疗法。

张锋团队称，研究人员在真核生物中发现了第一个RNA引导的DNA切割酶——Fanzor蛋白，该蛋白质在真核生物中普遍存在。真核生物包括真菌、植物和动物。这也意味着，RNA引导的DNA切割机制存在于所有生命体中。更重要的是，这一新“剪刀”可以被优化，实现对人类基因组的编辑。

7月1日，美国国家科学院和工程院院士、哈佛医学院遗传学系教授乔治·丘奇接受《中国新闻周刊》采访时表示，Fanzor很难击败处于最好情况下的CRISPR/Cas9，后者基因编辑效率已经接近100％。不过，当处于最糟糕细胞类型和基因组位点组合的情况下，Fanzor存在击败CRISPR/Cas9的可能性。乔治·丘奇被誉为基因组学之父，获2016年诺贝尔化学奖提名，曾是张锋的博士后导师。

更多真核生物“基因剪刀”或被发现

如今最广泛使用的“基因剪刀”CRISPR/Cas存在于原核生物中，原核生物主要指细菌。2012年，法国科学家埃马纽尔·夏彭蒂耶和美国科学家詹妮弗·杜德纳在《科学》杂志发文并首次指出，CRISPR/Cas9系统在体外能“定点”对DNA切割，CRISPR在活细胞中有修改基因的能力。此后，科学家们一直想知道真核生物中是否存在类似系统，这也推动了Fanzor系统的发现。

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CRISPR/Cas系统是原核生物的一种天然免疫系统。某些细菌遭到病毒入侵后，能够把病毒基因的一小段存储到自身DNA里，这一存储空间被称为CRISPR。病毒再次入侵时，细菌能根据存写的片段识别病毒，用“基因魔剪”将病毒的DNA切断。CRISPR，即成簇规律间隔短回文重复序列。Cas蛋白是一种核酸内切酶，对目的基因进行剪切，如Cas9和Cas12。目前，CRISPR/Cas9系统是研究最深入、技术最成熟、应用最广泛的类别。

2021年9月，张锋团队在《科学》杂志发表一项研究，重建了CRISPR/Cas9系统的进化起源。该研究在细菌中鉴定出一类新的核酸酶，属于RNA引导核酸酶，经过设计，可用于在人类细胞中编辑基因。这类新的核酸酶被命名为“OMEGA”，这其中包括一种名为TnpB的核酸酶。该研究推测TnpB或是Cas12的祖先。

张锋团队6月28日最新的研究表明，TnpB也可能是真核蛋白Fanzor的祖先，推测Fanzor酶也可能具有基因编辑能力。早在2013年，发表在《移动DNA》上的一篇研究指出，这两种蛋白有着某些共同点，并推测这些共同点对基因表达调控和天然化合物的合成，起至关重要的作用。

张锋团队的最新研究中，研究人员通过从真菌、藻类、变形虫等不同物种中分离出Fanzor蛋白，观察发现其与TnpB蛋白、Cas12有相似结构。研究人员认为，“紧凑的Fanzor系统”比CRISPR/Cas系统更容易用于特定细胞和组织。通过提高靶向效率，这些Fanzor系统可成为编辑人类基因组的工具。

上海科技大学生命科学与技术学院教授、基因编辑中心主任陈佳告诉《中国新闻周刊》，这项研究发现了目前广泛应用的CRISPR/Cas系统之外的一种新基因编辑系统。研究主要亮点在于，首次在真核生物中发现RNA介导的基因编辑系统，而真核细胞和人体细胞结构更接近。在陈佳看来，后续基因编辑的研究可能也会朝着这一方向开展。Fanzor属于真核生物中第一代“剪刀”，后续二代、三代应该也会很快被开发出来。

“这项研究为基因编辑提供一种新的备选方案，是该领域一项重要进步。”华中农大动物医学院教授张安定告诉《中国新闻周刊》，2012年在细菌中发现的CRISPR/Cas系统具有里程碑意义，相当于找到了细菌防御系统和新型基因编辑工具，张锋团队在其中也作出重要贡献。随后他们开始寻找防御系统的源头，现这一防御系统扩大到了真核生物，这是比较大的突破。

CRISPR/Cas9系统起作用的部分包括Cas9和负责在基因组上精确定位的向导RNA。通俗讲，Cas9和向导RNA就像一把“剪刀”和一把“尺子”，“尺子”负责在基因组上精准找到需要编辑的位置，“剪刀”对基因组剪切。完成目标基因的剪切编辑之后，“剪刀”和“尺子”都会被细胞完全清除掉。