猪肝替代人肝在美国迈出突破一步

当地时间1月18日，美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院宣布，成功完成世界首例基因编辑猪肝用于人的体外肝脏灌注。

被放在器官保存设备中的供体猪肝，和一名脑死亡者的腹股沟、颈部等动静脉相连。其自身肝脏没有切除，血液经体外猪肝净化后，回输到体内。

研究团队表示，72小时的研究期内，基因编辑猪肝成功过滤血液，这名脑死亡者生命体征稳定。这说明，基因编辑猪肝可以在一段时间内替代人肝、发挥功能。这或有助于阻断病情进展，让自体肝脏得以修复。另外，或能延长存活时间，为成功过渡到肝移植创造条件。

“这属于基因编辑猪肝人体移植前的尝试。”复旦大学上海医学院副院长、上海市器官移植重点实验室主任朱同玉告诉“医学界”，肝脏移植非常复杂。猪肝用于人体移植，还有一系列问题要解决。

A brain-dead body was attached to a gene-edited pig liver for three days: Doctors are exploring how to use animal organs but keep them outside people's bodies | MIT Technology Review https://t.co/E2SZzigXuQ — Johns Hopkins Berman Institute of Bioethics (@bermaninstitute) January 18, 2024

达成目标

此例猪肝人体试验的主刀医生亚伯拉罕·沙克（Abraham Shaked）已经完成2500余例肝移植手术。他介绍，肝脏是人体最大的器官，主要肩负两项职责：第一，调节关键酶和物质，如葡萄糖、胆固醇等；第二，净化血液、滤出毒素。

根据美国肝脏基金会信息，美国每年发生33万余例肝衰竭，约有1.7万人在等待肝脏供体。《2019年中国器官捐献与移植等待现状分析》显示，2019年共有8.1万余人活跃在等待名单中，包括肝移植等待者14399例。同年，在这8万余名等待者中，仅有19454例（23.90%）接受器官移植。器官短缺依旧是制约器官移植事业发展的主要原因之一。

医疗界一直在寻求解决方案，希望或是增加肝源供给，或是促进肝细胞再生，或是暂时替代体内衰竭的肝脏，以延长患者生命。最后一种方法就是体外肝脏灌注技术。目前已经发展出一套较为成熟的体外机械设备、理化和生物装置，能净化血液、加工营养素、改善内环境等。

沙克介绍，此例试验的主要目的，是观察猪肝能否替代人肝、有效净化血液。在72小时的研究期内，这一目标达成。基因编辑猪肝的血流量稳定，被移植者的生理体征良好。

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进一步分析显示，基因编辑猪肝能产生胆汁、没有炎症迹象。被移植者未出现排异反应，且胆红素等肝功能指标有所改善，这或说明猪肝正在促进患者自体干细胞生成。

沙克认为，基于体外肝脏灌注技术和理念，基因编辑猪肝或将是首个获批用于临床的异种器官。

摘下“圣杯”

“异种肝移植是器官移植中的‘圣杯’。1960年代至今，医学界一直在尝试。”《时代》等媒体指出。

1958年，Otto等首先在动物实验中，证实用异种肝脏灌注治疗能降低血氨，开创体外灌注技术治疗肝衰竭的先河。此后，多个动物实验相续开展。

有研究统计，20世纪六七十年代共有159例患者入组研究。用于体外灌注的肝脏包括同种的人，以及异种的牛、狗、狒狒和猪等。期间，相关技术的临床应用使得将近一半肝昏迷患者得以缓解，但总体生存率不足20%，远未达到学者们希望的“治愈”目标。1992年，Starzl将狒狒肝脏移植给1名急性暴发性肝衰竭者，患者存活70天，最后死于复合性感染。

一方面，异种肝移植或辅助移植的手术难度大。《临床肝胆病杂志》2022年刊发陶开山等观点文章，作者结合自己的手术经验发现，异种血管口径相差较大，吻合口易形成血栓。

另一方面，“肝脏移植跟心、肾移植有很多不同。肾脏的主要功能是过滤、泌尿，心脏类似一个机械泵。但肝脏具有很多生理功能，包括要产生大量的蛋白等。人体所需的蛋白酶大都是肝脏产生的。可以说，肝脏干的活很多，成功移植的难度就更大。”朱同玉告诉“医学界”。

《器官移植》2022年7月刊文指出，猪肝产生的100多种蛋白质可能不会在人体内充分发挥作用。此外，人肝细胞和猪肝细胞在凝血蛋白表达、功能调节方面，存在物种特异性差异。这种差异可能导致凝血异常，从而影响移植肝脏的血液供应等。

“要对供体猪进行更多的基因改造，使其能产生人类需要的功能蛋白。”《器官移植》一文如是说。