54歲患者死亡,關於豬器官移植,真的准備好了嗎?

2024-07-17 | 來源: 知識分子 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

當地時間7月9日，美國紐約(专题)大學朗格尼醫學中心發布聲明，全球第二例豬腎移植患者於上周日去世。該患者是全球第一例同時植入機械心臓泵的患者，也是首位同時接受豬胸腺與腎臓移植的患者。

54歲的新澤西(专题)州女性麗莎·皮薩諾（Lisa Pisano）患有心力衰竭和終末期腎病，需要進行常規透析，因此無法接受標准移植。在進行異種器官移植手術之前，她“嘗試了所有其他辦法”。美國目前已經進行了4例豬器官到人的活體移植手術，但都是基於FDA“同情使用”政策。

在移植手術47天後，紐約大學朗格尼醫學中心發表聲明稱，由於麗莎·皮薩諾“左心室輔助裝置產生的血壓不足以為腎臓提供足夠的血液灌流，導致移植腎功能累積性下降”，最終，醫生不得以將移植後的豬腎切除。患者情況穩定，但需要重新開始腎透析。

麗薩·皮薩諾曾在接受異種器官移植手術之後稱，在接受手術之前，走路都存在很大問題，無法起身，無法呼吸。但接受手術之後，“我感覺這是我很長時間以來感覺最好的一次”，當時，她對結果表示樂觀。

當然，她也曾預設過最壞的情況，“如果它不起作用，它可能對下一個人有用，至少有人會從中受益。”

過去三年，人們對豬器官移植到人體的可能性加大了探索，這一過程被稱為異種移植。2024年，異種器官移植研究進入快車道。在中國，截至今年5月，來自西安、昆明、合肥等地的團隊先後報告了4例腦死亡受體的異種器官亞臨床研究和1例活體異種器官移植案例。

對於終末期器官衰竭的患者來說，器官移植是最有希望的選擇。

同種移植的器官捐獻並不足以滿足可移植器官的需求，很多患者在等待器官移植期間死亡。據中國人體器官分配與共享系統（COTRS）2023年數據，我國已登記等待器官移植的人數已超過14萬人，每年接受器官移植的患者數量不到2萬例。也有數據顯示，“每年我國有上百萬終末期腎臓衰竭的患者在接受透析治療，每年新發肝衰竭患者人數約為50萬-100萬。”

基於此，用動物器官代替人體器官被視作是解決問題的潛在方法。在相繼對羊、兔子、靈長類動物進行比對後，由於器官大小與生理相似，豬被認為是動物到人體異種移植的最佳選項。

隨著基因編輯技術的進步和完善，截至今年5月，國內外共檢索到11例腦死亡遺體用於異種器官移植的亞臨床研究案例報道，以及5例活體人器官移植手術，包括心臓、腎臓、肝，主要來自美國和中國。

然而，研究者指出，人類同種器官移植的免疫排斥反應問題尚未完全解決，而異種移植所產生的超急性與急性排斥反應比同種異體器官移植要更加復雜，這也是異種移植目前最大的障礙。

同時，學界亦有聲音呼吁監管跟進，“確保嚴格的監管機制到位，並有嚴格的質量控制。保護異種移植接受者的健康和安全是研究人員的首要責任。”

豬器官移植大年

近年來隨著基因修飾技術和免疫抑制方案的完善，排斥反應、生理不相容、跨物種微生物傳播等異種移植的三大障礙得以有效控制，異種器官移植研究在美國和中國進展迅速。

截至目前，全球共有5例豬器官到人的活體移植手術，2例豬心移植，2例豬腎移植，1例豬肝移植。

事實上，在2021年之前，異種器官移植經歷了漫長的“冰凍期”。因為人們始終需要回答兩個問題，如何克服超急排斥反應（器官移植後，以分鍾和小時為單位的時間內發生的急性排異反應）和跨物種感染，研究停滯不前。

人類在100多年前就嘗試用羊、黑猩猩、猴子、兔子的腎、心、肝等器官移植給人類，但很快出現排斥反應及移植物衰竭。最終，豬作為器官供體逐漸進入研究視野，並逐漸成為國際共識。

這是基於多種原因：易飼養繁殖，心臓尺寸與人類相匹配，且生理和代謝方面與人類極為相近，人豬共患病發生的可能性較小，涉及倫理道德爭議少，並可通過人為的基因修飾來增強供體器官的匹配性。

“舉例來說，豬的心血管從解剖上和生理上與人類最相似，豬心臓大小與比重與人相近，豬有著與人類相似的血管、心臓形態，其心臓的組織損傷修復也與人類的相關過程類似；同時，豬對心血管藥物的反應性與人具有相似性，”一位從事動物體細胞克隆的研究員介紹。

2021年9月，美國紐約大學朗格尼醫學中心的蒙哥馬利博士進行了世界上首例轉基因豬腎移植手術，手術將腦死亡受體的一對大血管引出體外，與豬腎相連，進行了兩天的觀察。當時豬腎正常工作了 54 個小時。今年4月，該中心又進行了1例人工心臓（LVAD）和豬腎活體移植聯合手術，這也是全球第4例以同情醫療方式批准的豬器官到人的活體移植手術。

在移植手術47天後，紐約大學朗格尼醫學中心發表聲明稱，由於患者““左心室輔助裝置產生的血壓不足以為腎臓提供足夠的血液灌流，導致移植腎功能累積性下降”，最終，醫生不得以將移植後的豬腎切除。患者情況穩定，但需要重新開始腎透析。在該案例之前的3例活體移植手術中，沒有人在術後存活超過兩個月。

此外，根據統計，全球范圍內，2021年腦死亡患者異種器官移植有4例，2022年和2023年均有1例活體異種器官移植和3例腦死亡患者異種移植。進入2024年，中國在異種移植的探索變得更多，僅上半年，來自西安、昆明、合肥等地的團隊先後報告了4例腦死亡受體的異種器官亞臨床研究和1例活體異種器官移植案例。

已解決和未解決的問題

在一段漫長時間裡，靈長類（主要是猩猩和狒狒）被視作最有可能成功的異種移植供體。

1964年，美國醫生Keith Reemtsma將黑猩猩的腎臓移植給腎衰患者，術後給予硫銼嘌呤（免疫抑制劑，可用於預防器官移植的排斥）和糖皮質激素，患者存活了史無前例的9個月。另一個有名的案例是BabyFae，1984年，一顆狒狒的心臓被移植給一位左心發育不全的女嬰，這顆心臓在她體內存活了21天。

但在更多的靈長類器官移植的案例中，患者或因排斥反應、或因復合性感染等問題，在幾十天甚至幾天內死亡。很快，異種移植臨床應用被叫停。

上世紀八九十年代，隨著猴免疫缺陷病毒、埃博拉病毒、艾滋病毒等一系列靈長類病毒傳染到人體，加之靈長類動物培育時間長、飼養成本高，器官尺寸不匹配等問題，研究者轉向別的動物模型，比如豬。

90年代之後，豬作為器官供體進入研究視野，並逐漸成為國際共識。

然而，豬作為器官供體也主要有兩方面障礙：跨物種感染問題和免疫排斥反應。

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豬作為潛在的器官供體，體內含有豬巨細胞病毒（PCMV）、豬圓環病毒、豬嗜淋巴包疹病毒、豬內源性逆轉錄病毒（PERV）等，這些病毒不能通過無指定病原體育種、接種疫苗或胚胎移植被完全消除。

PCMV 是第一個在異種移植中被證實具有致病性的病毒。2022年的首例接受豬心臓移植患者中觀察到了PCMV感染，並成為該患者的死因之一。器官被 PCMV 感染後，上皮細胞體積可暴增至正常細胞的6倍，從而導致受染器官水腫、出血或積液，最終壞死，器官存活時間顯著縮短。但這種感染是豬源性的，還是繼發於免疫抑制狀態下的機會性感染，目前尚不明確。

此外，整合在供體豬基因組內的PERV被認為是眾多引起人畜共患病的豬源性感染源中最重要的病原體之一。大多數豬細菌、真菌和病毒可以通過隔離傳染源、使用抗病毒藥物治療、接種疫苗等手段來減少傳播，但PERV無法用上述常規手段消除。更重要的是，異種移植中免疫抑制藥的使用進一步加劇了病毒傳播的可能性。

當前，研究者們已經可以通過基因編輯技術有效解決上述問題，但更復雜的是免疫排斥反應。異種移植排斥反應主要包括超急性排斥反應、急性血管性排斥反應和慢性排斥反應。超急性排斥反應更多發生在術後幾小時至一天內，一種被稱為 α-半乳糖(α-gal)的分子被認為是人體對豬器官產生超急性排斥反應的主要原因，當異種移植物進入人體後，體內的抗體會攻擊這種糖蛋白分子，廣泛形成血栓，移植器官快速失去功能並死亡。

當前，成熟的基因編輯技術可以通過敲除特定基因，讓豬的血管內壁不再生產α-gal糖蛋白分子。《知識分子》了解到，根據現有案例，我們已經克服了超急性排斥反應，但在臨床的活體人異種器官移植案例中，仍需要面對延遲的或加速的急性排斥反應。

過去三年，科學家在動物實驗中有了更多探索和收獲。

在豬到非人靈長類動物模型的研究中，異位心臓（不切除病心，在身體的其他部位再移植一顆心臓）異種移植中，一些病例存活時間長達945天，原位異種移植存活期達到264天。腎異種移植的最長存活期達到758天。

一些綜述顯示，相比心臓和腎，肝異種移植進展可能會受到限制，移植後血栓性微血管病發病迅速，血栓調節紊亂。

但由於動物基因與人類存在顯著差異，動物實驗得到的安全感無法完全保證其在人體上的效果。哈佛大學醫學院附屬麻省總醫院教授、異種移植免疫學專家大衛·庫珀（David Cooper）在今年4月的《國家科學評論》討論中提到，“對供體豬的改造是針對人類受體，而不是猴子受體，豬表達的人類保護基因在狒狒或猴子身上不像在人類身上那麼有效。”對於腦死亡人類患者作為受體模型，大衛·庫珀表示，個人並不喜歡腦死亡模型，“因為腦死亡之後，人體發生一系列反應，包括炎症反應、代謝不相容、代謝不穩定等，使模型難以把控。”

倫理與監管

如果真正走向臨床，無法回避的是倫理和監管的問題。

美國已知進行的幾項人體移植豬器官試驗都是在FDA“同情使用”規則下進行。該規則適用於患有嚴重或危及生命疾病的患者，在不能通過已上市藥品或入組臨床試驗的方式獲得有效治療時，可使用未經上市審批的研究性藥物或治療手段。

中國尚未出台明確的標准以界定在何種條件下允許大器官異種移植正式開展人體試驗。

從事生命倫理學研究的張迪博士告訴《知識分子》，“《醫療技術臨床應用管理辦法》（衛健委一號令）將醫療技術分為三類，一類是由決定使用該類技術的醫療機構自我管理；第二類是限制類的醫療技術由省級以上衛生行政部門嚴格管理；最高風險的叫禁止類技術，目錄由國家衛生健康委制定發布或者委托專業組織制定發布，並根據情況適時予以調整。在已經廢止的2009年版本的《醫療技術應用管理辦法》中，異種器官移植是被列為第三類，在當時，對這類技術的處理是，首次應用於臨床前，必須經過衛生部組織的安全性、有效性臨床試驗研究、論證及倫理審查。

然而，2018年的版本沒有提到任何跟異種器官移植相關的內容，到底是限制類還是禁止類，對此都沒有提及。”

2022年4月，在國家衛健委指導下，中國器官移植發展基金發布了《中國人體異種器官移植臨床試驗專家共識》，明確對於異種器官移植，應本著“鼓勵研究、審慎發展”的態度，加強基礎研究，謹慎推進臨床研究，清醒認知相關風險。

在中國，涉及異種移植的臨床試驗監管，被多次提及的是《長沙宣言》。2008年，世界衛生組織在中國長沙召開了第一屆全球異種移植臨床研究規范研討會，對外發布世界首個異種移植國際標准綱領性文件《長沙宣言》，2018年進行了修訂。

《長沙宣言》指出，異種移植是一個復雜的過程，存在移植物排斥反應、生物適配和未知的跨物種風險等問題，基於此，需要對異種移植的臨床試驗進行有效監管。在國家政府缺乏有效監管的情況下，不應該進行異種移植。監管應該有法律基礎，有權禁止不規范的程序，並強制要求遵守監管要求。監管制度應該透明，必須包括科學和倫理評估，同時讓公眾參與。

同時，正是由於存在前述風險，《長沙宣言》的另一原則是，提出異種移植的臨床試驗應該有很高的收益預期來平衡風險，其安全程度和功效應該符合國際科學界建議。同時，試驗提議者需要提供完整的實驗方案給監管機構進行風險評估，並確定風險如何最小化。

臨床試驗過程中，患者的權益問題也是重中之重。根據《長沙宣言》，對於異種移植臨床試驗的研究者和建議者來說，應該選擇試驗參與對象是“沒有足夠有效替代療法，並且了解治療風險和後果，包括終身隨訪必要性”。

此外，不只是對於試驗過程和患者的監管，對於供體豬，學界亦提出要進行規范化管理。對豬進行“基因編輯”並非越多越好。每頭‘基因編輯’豬敲除的基因都不太一樣，但目前什麼是最優化的組合，還在探索階段。

也有人指出，過多的編輯基因，可能帶來新的風險。編輯越多，可能差錯越多。這可能破壞細胞的基本功能，導致3種結果。最好的情況是細胞死亡，不再往下遺傳。第二種是致嚴重畸形，或基因表型出現差異，這樣的培育豬會被淘汰。學界最擔心的是第三種情況，誘發惡性腫瘤。

隨著異種器官移植的發展，研究者們也試圖了解公眾的反應和關注點。蘭州大學第二醫院泌尿外科楊樹軍、尚攀峰等人在2023年做了一項調查，2308人提交問卷，其中包括487位腎移植等待者。調查發現，公眾對異種腎移植的接受度為71.3%，在腎移植等待者群體中，異種腎移植的接受度上升至 87.6%。

該研究顯示，是否納入醫保是影響異種移植接受度最主要的因素。一旦研究機構開始進行異種器官移植，轉基因豬提供的器官、移植手術和術後長期免疫抑制藥物和隨訪都引起花費。

此外，倫理研究者還提出，異種器官移植可能會引發新的器官分配思考。

張迪提出，“主要看異種器官移植的目標是什麼？是等待同種器官的過渡期幹預手段（比如說等不到人的肝，為了救命，先移植一個豬肝）？還是說如果這個患者移植豬肝之後，就不再考慮讓他接受人的肝臓移植。當前，排除家屬活體捐獻渠道，同種器官移植由中國人體器官分配與共享系統進行分配，患者基於各項指標，得出一個分數，由此決定排名。如果只是過渡期的幹預手段，已經接受了異種器官移植是否會影響患者的分數和排名？”

今年6月，在接受《中國新聞網》詢問時，華中科技大學同濟醫院器官移植研究所教授陳忠華提醒，盡管目前已有數例基於同情醫療的異種移植個案報道，這並不意味著可以宣稱這項技術已經步入臨床階段。

“要清楚地認識到，我們目前才剛剛到達以下7站的第3站，包括：成熟的NHP（非人靈長類）動物實驗結果、BDD（腦死亡）模型的臨時過渡、同情醫療個案成功、一期臨床觀察、二期臨床觀察、三期臨床觀察、臨床試用。”