54歲患者死亡,關於豬器官移植,真的准備好了嗎?

2024-07-17 | 來源: 知識分子 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

2021年9月，美國紐約大學朗格尼醫學中心的蒙哥馬利博士進行了世界上首例轉基因豬腎移植手術，手術將腦死亡受體的一對大血管引出體外，與豬腎相連，進行了兩天的觀察。當時豬腎正常工作了 54 個小時。今年4月，該中心又進行了1例人工心臓（LVAD）和豬腎活體移植聯合手術，這也是全球第4例以同情醫療方式批准的豬器官到人的活體移植手術。

在移植手術47天後，紐約大學朗格尼醫學中心發表聲明稱，由於患者““左心室輔助裝置產生的血壓不足以為腎臓提供足夠的血液灌流，導致移植腎功能累積性下降”，最終，醫生不得以將移植後的豬腎切除。患者情況穩定，但需要重新開始腎透析。在該案例之前的3例活體移植手術中，沒有人在術後存活超過兩個月。

此外，根據統計，全球范圍內，2021年腦死亡患者異種器官移植有4例，2022年和2023年均有1例活體異種器官移植和3例腦死亡患者異種移植。進入2024年，中國在異種移植的探索變得更多，僅上半年，來自西安、昆明、合肥等地的團隊先後報告了4例腦死亡受體的異種器官亞臨床研究和1例活體異種器官移植案例。

已解決和未解決的問題

在一段漫長時間裡，靈長類（主要是猩猩和狒狒）被視作最有可能成功的異種移植供體。

1964年，美國醫生Keith Reemtsma將黑猩猩的腎臓移植給腎衰患者，術後給予硫銼嘌呤（免疫抑制劑，可用於預防器官移植的排斥）和糖皮質激素，患者存活了史無前例的9個月。另一個有名的案例是BabyFae，1984年，一顆狒狒的心臓被移植給一位左心發育不全的女嬰，這顆心臓在她體內存活了21天。

但在更多的靈長類器官移植的案例中，患者或因排斥反應、或因復合性感染等問題，在幾十天甚至幾天內死亡。很快，異種移植臨床應用被叫停。

上世紀八九十年代，隨著猴免疫缺陷病毒、埃博拉病毒、艾滋病毒等一系列靈長類病毒傳染到人體，加之靈長類動物培育時間長、飼養成本高，器官尺寸不匹配等問題，研究者轉向別的動物模型，比如豬。

90年代之後，豬作為器官供體進入研究視野，並逐漸成為國際共識。

然而，豬作為器官供體也主要有兩方面障礙：跨物種感染問題和免疫排斥反應。

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以器官移植求"永生",目前醫學技術下有多可行

豬作為潛在的器官供體，體內含有豬巨細胞病毒（PCMV）、豬圓環病毒、豬嗜淋巴包疹病毒、豬內源性逆轉錄病毒（PERV）等，這些病毒不能通過無指定病原體育種、接種疫苗或胚胎移植被完全消除。

PCMV 是第一個在異種移植中被證實具有致病性的病毒。2022年的首例接受豬心臓移植患者中觀察到了PCMV感染，並成為該患者的死因之一。器官被 PCMV 感染後，上皮細胞體積可暴增至正常細胞的6倍，從而導致受染器官水腫、出血或積液，最終壞死，器官存活時間顯著縮短。但這種感染是豬源性的，還是繼發於免疫抑制狀態下的機會性感染，目前尚不明確。

此外，整合在供體豬基因組內的PERV被認為是眾多引起人畜共患病的豬源性感染源中最重要的病原體之一。大多數豬細菌、真菌和病毒可以通過隔離傳染源、使用抗病毒藥物治療、接種疫苗等手段來減少傳播，但PERV無法用上述常規手段消除。更重要的是，異種移植中免疫抑制藥的使用進一步加劇了病毒傳播的可能性。

當前，研究者們已經可以通過基因編輯技術有效解決上述問題，但更復雜的是免疫排斥反應。異種移植排斥反應主要包括超急性排斥反應、急性血管性排斥反應和慢性排斥反應。超急性排斥反應更多發生在術後幾小時至一天內，一種被稱為 α-半乳糖(α-gal)的分子被認為是人體對豬器官產生超急性排斥反應的主要原因，當異種移植物進入人體後，體內的抗體會攻擊這種糖蛋白分子，廣泛形成血栓，移植器官快速失去功能並死亡。

當前，成熟的基因編輯技術可以通過敲除特定基因，讓豬的血管內壁不再生產α-gal糖蛋白分子。《知識分子》了解到，根據現有案例，我們已經克服了超急性排斥反應，但在臨床的活體人異種器官移植案例中，仍需要面對延遲的或加速的急性排斥反應。

過去三年，科學家在動物實驗中有了更多探索和收獲。

在豬到非人靈長類動物模型的研究中，異位心臓（不切除病心，在身體的其他部位再移植一顆心臓）異種移植中，一些病例存活時間長達945天，原位異種移植存活期達到264天。腎異種移植的最長存活期達到758天。

一些綜述顯示，相比心臓和腎，肝異種移植進展可能會受到限制，移植後血栓性微血管病發病迅速，血栓調節紊亂。

但由於動物基因與人類存在顯著差異，動物實驗得到的安全感無法完全保證其在人體上的效果。哈佛大學醫學院附屬麻省總醫院教授、異種移植免疫學專家大衛·庫珀（David Cooper）在今年4月的《國家科學評論》討論中提到，“對供體豬的改造是針對人類受體，而不是猴子受體，豬表達的人類保護基因在狒狒或猴子身上不像在人類身上那麼有效。”對於腦死亡人類患者作為受體模型，大衛·庫珀表示，個人並不喜歡腦死亡模型，“因為腦死亡之後，人體發生一系列反應，包括炎症反應、代謝不相容、代謝不穩定等，使模型難以把控。”