或是諾獎級發現!中國醫生破解帕金森病世紀難題

2025-02-21 | 來源: 醫學界 | 轉到微信 | 有0人參與評論 | 字體: 放大縮小 | 收藏 | 打印

郁金泰告訴“醫學界”，“要解決這個醫學難題，我們首先要弄清楚，這些有毒蛋白具體是如何在大腦中傳播的？為何能從一個腦功能區入侵到其他功能區。”

為此，依托於復旦大學智能計算平台（CFFF），利用遺傳學手段，郁金泰團隊前期先對超過100萬名患者和健康參與者進行了全基因組關聯分析，發現了關鍵基因FAM171A2。

這種基因在帕金森病患者中的表達，相比健康人顯著升高，和疾病發展具有強關聯性。

為了確證發現，團隊進一步構建了神經元中FAM171A2敲除的帕金森病動物模型。實驗結果顯示，一旦將小鼠的FAM171A2敲除，大腦裡有毒蛋白的聚集和傳播迅速得到抑制，神經元死亡明顯減少，反向驗證了這可能是治療帕金森病的關鍵。

裡程碑式的發現

據郁金泰介紹，FAM171A2蛋白是一種神經元細胞膜蛋白，但此前從未有人研究過它的功能。

“這意味著，最早我們並不知道它的細節結構，更不清楚它是如何推動有毒蛋白的傳播。”郁金泰說。

對此，團隊首先利用全內反射熒光顯微鏡成像技術，發現FAM171A2蛋白在神經元細胞膜上，就像一扇“智能識別門”，能夠選擇性、高親和力地結合病理性α-突觸核蛋白，導致它們在大腦裡肆意擴散，損傷各個區域的神經元。

“進展到這一步，我們基本已理清了帕金森病發生發展的病理邏輯。但如果要阻斷這一過程，開發藥物治療患者，前提是要知道FAM171A2蛋白的三維結構。”郁金泰告訴“醫學界”。

在這一關鍵問題上，團隊借助了人工智能手段，通過Alphafold智能平台，預測出了FAM171A2胞外段結構域1的蛋白結構，並找到了其和有毒蛋白具體的結合位點。

基於這一發現，研究團隊再次利用人工智能技術，通過蛋白結構預測和虛擬篩選，在7000多種小分子化合物中，成功找到了一種小分子。“我們在體外實驗中發現，它能非常高效地阻斷FAM171A2蛋白和有毒蛋白的結合。”

揭秘:帕金森病是一種人為制造的疾病

白宮:拜登曾3度會晤神經內科醫師,否認治療帕金森

帕金森氏症專家為何8次進白宮?

“同時，我們再次回到動物實驗中進行驗證，發現在注射了這種小分子後，小鼠的多巴胺能神經元對致病蛋白纖維的攝取被顯著抑制。”郁金泰說。

在此之前，業內尚未有關於該蛋白的任何功能性實驗研究，此次明確其神經系統生理和病理功能後，未來還有望給路易體癡呆、多系統萎縮等其他α-突觸核蛋白疾病，以及阿爾茨海默病、額顳葉癡呆等其他神經退行性疾病，提供新的治療靶點。

據悉，課題組未來的目標是深入研究靶向FAM171A2的策略，對標如PD-1治療癌症等一系列“諾貝爾獎”級的工作，力爭在治療神經系統退行性疾病中做出裡程碑式的貢獻。

郁金泰教授團隊

醫學研究新范式

研究投稿後，《科學》雜志審稿人給出了高度評價。

“識別病理性α-突觸核蛋白聚集體的神經元受體，是帕金森病研究領域的‘聖杯’，它能提供阻斷病理傳播，並延緩疾病進展的治療方法。”

“這項研究探討了一個至關重要，且具有重大意義的科學問題，是一項非常有趣、新穎、重要且具有轉化意義的研究。”國際審稿專家指出。

復旦大學附屬華山醫院博士後吳凱敏是此次研究的第一作者，項目啟動時，她還在攻讀博士學位，“事實上從起步開始，這項研究就困難重重。光確定病理性α-突觸核蛋白是如何參與帕金森病發病的實驗方法，就花了我們一年多時間，其間不斷調整研究方案。”