糖尿病: 大反转!红肉代谢产物竟是控制炎症和血糖的利器

一说起红肉，大家真是又爱又恨。

每到冬天，火锅烤肉谁不爱；然而，红肉的健康负担也摆在那里，增肥和心血管疾病等。

近年来，有很多研究发现，红肉中富含的胆碱，在肠道微生物的作用下会生成三甲胺（TMA），而TMA又会在肝脏中被氧化成TMAO，增加糖尿病、肥胖、动脉粥样硬化、卒中等疾病的风险。

因此，早在2015年，来自克利夫兰诊所的研究人员就发现，只要抑制肠道微生物合成TMA，或许就可以治疗心血管代谢疾病[1]。然而，时隔10年之后，有科学家发现，如果直接抑制TMA的合成的话，我们有可能“把孩子和洗澡水一起倒掉了”。

近日，由英国帝国理工学院Marc-Emmanuel Dumas领衔的研究团队，在著名期刊Nature Metabolism上发表一篇重磅研究成果[2]。这项研究发现，让我们唯恐避之不及的TMA，其实是个大宝贝。

Dumas团队首次发现，肠道微生物合成的TMA竟然还是白细胞介素-1受体相关激酶4（IRAK4）的抑制剂，TMA通过抑制IRAK4，可以将炎症和胰岛素抵抗与饮食诱导的肥胖解耦。简单来说，TMA可改善饮食诱导肥胖相关的免疫功能和血糖控制。

不难看出，TMA和TMAO根本就不是一路的，虽然TMAO与一系列代谢疾病密切相关，但是TMA确实是可以减轻代谢性炎症并改善血糖控制的好东西。

在研究一开始，Dumas团队先分析了不同饮食模式小鼠的各项指标，发现与标准饮食组小鼠相比，高脂饮食组小鼠的肝脏转录组虽然发生了巨大的变化，但是炎症相关通路并未受到影响，甚至与2型糖尿病相关的基因表达水平反而降低了。这显然有悖常理。

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不过，在分析小鼠的尿液之后，他们发现，高脂饮食组小鼠的尿液代谢特征主要与TMA排泄相关，这显然又是符合高脂饮食代谢特征的。

随后，Dumas团队设计了两种高脂饮食方案，一种是低胆碱含量的高脂饮食（2g/kg），另一种是高胆碱含量的高脂饮食（17g/kg）。葡萄糖耐量试验结果显示，与低胆碱高脂饮食组相比，高胆碱高脂饮食组小鼠的累积血糖水平恢复正常，而且体重显著更轻（与普通饮食小鼠相当），IL-6、IL-1β和TNF等促炎因子水平更低（也与普通饮食小鼠相当），但TMA和TMAO的水平确实显著更高（高出20倍）。

以上研究结果表明，胆碱带来的代谢益处，有可能是通过TMA实现的。值得注意的是，如果抑制微生物合成TMA，不仅会导致TMA和TMAO水平下降，高胆碱高脂饮食带来的代谢益处也就消失了，而且这种变化与体重无关。此外，给低胆碱高脂饮食小鼠补充TMA，也可以模拟胆碱补充所观察到的免疫和代谢益处。

接下来的问题是，TMA究竟是如何带来代谢益处的呢？Dumas团队开始筛选能与TMA相互作用的蛋白激酶，最终发现TMA可以与IRAK4结合，并抑制IRAK4的活性，而胆碱和TMAO均没有这种抑制活性。后续一系列体外和体内实验证实，IRAK4是TMA的特异性激酶靶点，可以改善外周血单个核细胞和肝细胞中IRAK4调控的炎症信号传导。

在研究的最后，Dumas团队发现，敲除IRAK4的编码基因，小鼠可免受高脂饮食诱导的免疫和代谢紊乱的影响，用药物抑制IRAK4也可以使葡萄糖代谢正常化。

总的来说，帝国理工学院Dumas团队的研究表明，TMA是激酶IRAK4的特异性抑制剂，从而使肠道菌群能够控制高脂饮食诱导的促炎反应和胰岛素抵抗。这一发现为高脂饮食相关的代谢疾病带来了新的治疗靶点。

不过，鉴于已有很多研究发现TMAO对健康有害，在新药研发方面，可能需要考虑直接抑制IRAK4的活性；或者阻断TMA往TMAO的转化，而保留TMA的有益功能。